Rescuing the function of Trem2 variants associated with Alzheimer’s Disease via a novel class of small molecules (PNRR-MAD-2022-12376849)
La microglia, la componente immunitaria residente nel cervello, sta emergendo come un modulatore chiave dello sviluppo cerebrale attraverso vari processi che includono il controllo della neurogenesi e sinaptogenesi e la partecipazione al processo di eliminazione delle sinapsi sovrannumerarie. Un ruolo chiave in queste attività della microglia è svolto dal recettore immunitario innato triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) e dalla sua forma solubile (sTREM2), che deriva dalla proteolisi della porzione extracellulare di TREM2 e dal suo rilascio nello spazio extracellulare.
Mutazioni del recettore TREM2 sono state identificate come fattori di rischio in molte malattie neurodegenerative. In particolare, la variante R47H di TREM2 è uno dei più forti fattori di rischio genetico per la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo. Inoltre, livelli più elevati di sTREM2 nel fluido cerebro-spinale (cerebrospinal fluid – CSF) predicono un declino cognitivo più lento e un'insorgenza della malattia più avanzata. Il rischio di sviluppo della variante tardiva di malattia di Alzheimer è associato anche a varianti del gene membrane spanning 4-domains A4A (MS4A4A), un regolatore endogeno di sTREM2. TREM2 ed alcune sue varianti genetiche sono state associate anche ad altre malattie neurodegenerative, come la malattia di Parkinson.
Sulla base di queste osservazioni, la possibilità di regolare l’espressione e/o la funzionalità di TREM2 ha un enorme potenziale per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Recentemente, questa compagine di progetto ha identificato la prima molecola di sintesi, denominata sulfavant A (SA), in grado di attivare la risposta di TREM2 nelle cellule mieloidi. Tuttavia, i dati sulla possibilità di modulare farmacologicamente la funzione di TREM2 nelle malattie neurodegenerative sono ancora scarsi ed insufficienti per una traslazione in ambito clinico.
Responsabile: Dott. Pasquale Ambrosino
Linea di ricerca: Prevenzione e riabilitazione in medicina del lavoro e medicine cliniche specialistiche
Laboratorio/Specialità: Laboratorio della valutazione della complessità clinica
Ente finanziatore: Ministero della Salute
