Exploiting a Xanthinic Scaffold for HSP90 Inhibitors: Targeting Inflammaging and Cellular Senescence

Il progetto si concentra sullo sviluppo e l'ottimizzazione di K5, un derivato xantinico sintetico identificato tramite ricerca con IA in un database pubblico di strutture chimiche e con documentata attività inibitoria di PDE4 (IC50 = 13 μM). Sperimentalmente, in questo laboratorio è stato osservato che K5 riconosce e inibisce anche HSP90 alfa con IC50 nel range nanomolare. Il progetto mira a portare K5 allo sviluppo preclinico decifrandone il meccanismo d'azione, in particolare la specificità verso HSP90 alfa e possibili effetti off-target. Il progetto prevede inoltre di stabilire metodologie per sintetizzare su larga scala analoghi di K5 con migliori proprietà inibitorie di HSP90 e minori effetti off-target, valutandone l’impatto su indicatori di inflammaging, come inflammasoma, fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), citochine infiammatorie e senolisi in modelli in vitro e in vivo. Pionieristicamente, sviluppando K5 e i suoi analoghi come inibitori di HSP90 alfa, si mira a realizzare farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) efficaci a bassa dose e con ridotta tossicità. Questi composti rappresentano quindi un approccio innovativo per terapie senolitiche mirate alla riduzione della micro-infiammazione in malattie croniche legate all'età, caratterizzate dall'accumulo di cellule senescenti SASP-positive.

Istituti: IRCCS Maugeri Pavia
Responsabile: Dott. Carlo Gaetano
Linea di ricerca: Prevenzione e riabilitazione in medicina del lavoro e medicine specialistiche.
Laboratorio/Specialità: Laboratorio di epigenetica
Ente finanziatore: Ministero della Salute